Creatine 101

Introductie

Creatine is een van ‘s werelds meest verkochte (en onderzochte!) voedingssupplementen. Een simpele Google query met als zoekwoord “Creatine” levert meer dan 5 miljoen resultaten op, en evenzo geeft een simpele zoekopdracht opdracht op Pubmed (een indexeringssite van biomedische literatuur) bijna 50.000 resultaten terug.

 In dit artikel kun je lezen wat creatine is en hoe het werkt en hoe je het het beste kunt gebruiken.

Wat is creatine en hoe werkt het?

Er vinden op ieder moment talloze chemische reacties plaats in alle cellen van het menselijk lichaam. Sommige van deze biochemische reacties geven energie vrij (exergonische reacties), en andere hebben juist weer energie nodig om plaats te vinden (endergonische reacties). De energie die verbruikt wordt bij deze reacties is vaak afkomstig van een molecuul genaamd adenosinetrifosfaat, beter bekend onder diens acroniem ATP. Wanneer ATP wordt gebruikt om energie te leveren aan een reactie (het ATP wordt gehydrolyseerd om deze energie vrij te geven), blijven er twee producten over: adenosinedifosfaat (ADP) en inorganisch fosfaat (Pi). De concentratie ATP in een cel is vrij laag (2-5 mM) en is slechts genoeg voor een spiercontractie van enkele seconden [1]. Een cel moet dus over de capaciteit schikken om niet alleen de ATP te regenereren, maar ook om dit snel te doen. Voor de snelle regeneratie van ATP heeft je lichaam een kleine buffer (20-35 mM [1]) gefosforyleerd creatine (PCr). PCr kan zijn Pi doneren aan het ontstane ADP, om zodoende weer ATP te genereren.

Bovenstaande is precies hetgeen wat creatine suppletie interessant maakt. Spieren verbruiken namelijk ATP om samen te trekken. Dit kan het beste geillustreerd worden aan de hand van het sliding filament model. In essentie is het samentrekken van een spier namelijk het over elkaar heen glijden van de actine (blauw) en myosine (rood) filamenten zoals weergegeven in onderstaande afbeelding die een sarcomeer in zowel zijn rust toestand (boven) als samengetrokken toestand (onder) weergeeft.

Creatine suppletie verhoogt de totale hoeveelheid creatine in een cel (zowel in  niet gefosforyleerde staat als gefosforyleerde staat) [2]. En inderdaad, deze verhoging zorgt voor een vermindering van netto ATP verlies gedurende een maximale intensiteit oefening [5]. Hoogstwaarschijnlijk dus als gevolg van de verbeterde ADP herfosforylatie om ATP te vormen door de creatine suppletie. Concluderend bevordert creatine dus de ATP-genererende capaciteit van een cel: dit heeft enkele gunstige effecten tot gevolg. Verdere effecten wat dit heeft op cellulair niveau zullen niet behandeld worden in dit artikel.

In het kader van krachtsporten vertaalt zich dit naar een prestatiebevorderend effect, gezien dit type sport vooral rust op de efficientie van het ATP-CP energiesysteem, zoals hierboven beschreven. Klinische studies hebben dan ook het prestatiebevorderende effect van creatine bij korte intensieve inspannigen aangetoond [3-10]. Een uitgebreide review, die de effecten van creatine suppletie bij een grote variëteit aan sporten behandeld, is te vinden in [11].

Creatine suppletie: hoe? varianten? cyclen?

Er staan twee principes voorop bij een goed suppletieschema voor creatine. Het eerste principe is dat het schema z.s.m. de spieren moet verzadigen met creatine. Het tweede principe is dat het schema deze verzadiging moet handhaven.

Een snelle manier om de spieren z.s.m. te verzadigen met creatine is een zogehete ‘laadfase’. Bij deze laadfase wordt een relatief hoge dosering creatine, verspreid over de dag, ingenomen. Een dosering van 20 gr per dag is hier effectief in en deze dosis wordt enkele dagen aangehouden [12-13]. Het handigst is om deze 20 gr te spreiden over circa vier doseringen. Immers wordt er optimaal geladen wanneer de Creatine Transporter (CrT, het transporter eiwit verantwoordelijk voor de opname van creatine door de cellen), verzadigd is. Details daargelaten, zul je over de gehele dag een verhoogd niveau van creatine in de circulatie moeten hebben om dit te bewerkstelligen. De verzadiging kan vervolgens prima gehandhaafd worden met 5 gr per dag. Feitelijk zou een lagere dosering waarschijnlijk al voldoende zijn: de gemiddelde afbraak van creatine naar creatinine per dag in een gemiddelde man van 70 kg is circa 2 gram (we hoeven dus alleen die 2 gram te vervangen) [19]. Wel het gegeven dat de afbraak van creatine naar creatinine direct proportioneel is aan de totale hoeveelheid creatine in het lichaam, zal dit dus hoger zijn voor gespierdere individueen, en mensen wiens creatine niveau verhoogd is (bijv. d.m.v. suppletie 😉 ). Dat in rekening brengende is 5 gr een hele veilige, en makkelijke dosering om te handhaven (al is het alleen al omdat al die bijgeleverde schepjes circa 5 gr afwegen).

Verder wordt alleen opgeloste creatine opgenomen door de CrT in de darmwand. Inderdaad, opgeloste creatine kent een hogere biologische beschikbaarheid dan wanneer deze zonder water wordt ingenomen [14]. Nu is het verschil niet heel drastisch, notabene zal er ook het e.e.a. oplossen in o.a. de maagsappen en overige al aanwezige vloeistoffen.

Creatinine: een probleem?

Tevens maken veel mensen zich (onterecht) zorgen dat de ‘gewone’ creatine monohydraat te snel converteert naar diens (waardeloze) metaboliet creatinine in de maag na inname. Wegens deze vermeende ‘handicap’ van creatine monohydraat zijn er veel verschillende varianten van creatine op de markt gekomen die hier zogezegd geen last van hebben. Gelukkig is de hele zorg m.b.t. de conversie naar creatinine ongefundeerd: dit proces is hier veelte langzaam voor. De degradatie halfwaardetijd van creatine naar creatinine bedraagt 55 dagen bij een pH waarde van 1.4, 7.5 dagen bij een pH waarde van 3.7, en 40.5 dagen bij een pH waarde van 6.8 [15]. De conversie van creatine naar creatinine is wat dat betreft dan ook een non-issue.

Creatine en diens varianten

Gegeven bovenstaande data, is het allerminst aannemelijk dat varianten van creatine waarbij degradatie langzamer zou verlopen, beter zouden werken. Een van deze varianten is het gepatenteerde Kre-Alkalyn van All American EFX. Als we kijken naar het patent (US 6,399,661 B1, 4 juni 2002), zien we dat Kre-Alkalyn (capsules) bestaat uit de volgende formule:

Zoals te zien is de capsule niets anders dan de reguliere creatine monohydraat, met antiklontermiddel, zoetstof, en de natriumcarbonaat als pH buffer. Gezien degradatie van creatine naar creatinine een non-issue is, is dit natuurlijk je reinste oplichterij gezien de prijs (circa viermaal zo duur dan reguliere creatine monohydraat).

Als klap op de vuurpijl is er een dubbelblind onderzoek uitgevoerd waarbij de effecten van suppletie van Kre-Alkalyn op de concentratie creatine in de spieren, lichaamscompositie en trainings adaptatie werden uitgezet tegen creatine monohydraat suppletie [16]. De conclusie luidde (niet echt onverwachts…) dat Kre-Alkalyn niet beter werkt dan reguliere creatine monohydraat m.b.t. bovenstaande gemeten effecten. Bovendien liet de studie zien dat de lage doseringen die de producent van Kre-Alkalyn adviseert (1,5 gr per dag, geen laadfase) de concentratie creatine in de spieren ‘n stuk minder verhoogde dan creatine monohydraat of Kre-Alkalyn bij een doserin van 5 gr per dag (met wel een laadfase, viermaal 5 gr per dag voor 1 week). Immers is Kre-Alkalyn niets meer dan creatine monohydraat in een duur potje, dus dat je het lager zou kunnen doseren zoals de producent suggereert is ongefundeerd en minder effectief.

Een andere bekende variant is creatine ethyl ester. I.t.t. Kre-Alkalyn is deze creatine wel structureel gewijzigd, namelijk door toevoeging van een ethyl groep aan een zuurstof atoom aan de C-terminale kant, zoals hieronder weergegeven:

De filosofie achter het toevoegen van een ester is dat deze de substantie minder polair (lees: hydrofiel, wateroplosbaar) maakt, en zodoende dus beter vetoplosbaar. Je zult je afvragen waarom je dat zou willen bij creatine: een goede vraag. Wel, de producent heeft verzonnen dat het beter is als creatine langs de celmembranen zou kunnen diffunderen, en zodoende niet afhankelijk is van de creatine transporter. Inderdaad, het celmembraan bestaat uit een bilayer van fosfolipiden wat ervoor zorgt dat alleen vrij hydrofobe substanties er vrij langs kunnen diffunderen. Er is hier alleen een aantal dingen mee mis. Ten eerste is het nog maar de vraag of de toevoeging van de ethyl ester de substantie dermate hydrofoob maakt dat het langs de celmembranen kan diffunderen. Ten tweede kun je je afvragen waarom je dat überhaupt zou willen. Die creatine transporter doet prima zijn werk namelijk. Gelukkig kunnen we hedendaags de eerste vraag beantwoorden: ja het lijkt er inderdaad op dat creatine ethyl ester passief kan diffunderen langs de celmembranen van epitheel cellen in het darmkanaal [17]. Ook is de substantie vrij stabiel bij lage (<4.0) pH waarden. Echter, bij hogere pH waarden, o.a. de -bijna- neutrale pH waarde van het bloed, is de half-waardetijd in de orde van seconden [17]! Simpel gezegd maakt dit de hele substantie vrij nutteloos. Inderdaad, het werkt niet beter dan creatine monohydraat, zo blijkt een klinische studie, en het is minder effectief dan creatine monohydraat in het verhogen van de hoeveelheid creatine in het spierweefsel [18].

Samengevat kun je concluderen dat de varianten niks toevoegen, en voornamelijk geldklopperij zijn (had ik al gezegd dat creatine ethyl ester ook walgelijk smaakt?).

Cyclen

Dan rest nog de hele discussie omtrent het cyclen van creatine. Wat is daar nu van waar? En waarom? Allereerst wil ik aankaarten dat het in ieder geval los staat van enig gezondheidsrisico; een bezorgdheid van veel mensen. De bezorgdheid betreft de downregulatie van de biosynthese van creatine ten gevolge van suppletie, ofwel: het lichaam vermindert de aanmaak van creatine. Nu is het inderdaad hoogstwaarschijnlijk zo dat de biosynthese vermindert bij suppletie van creatine doordat een enzym, die de rate-limiting step vormt in de synthese, wordt gedownreguleerd [20]. Dit is uiteraard geen probleem zolang er creatine gesuppleerd wordt. De vraag luidt echter of dit (semi-)permanent is. Het antwoord is: nee [21]. Creatine niveaus dalen wel na stopzetting van suppletie, maar dalen gewoon naar baseline (dit duurt circa 1 maand).

Een interessantere vraag is echter of het effectief blijft gedurende suppletie. Derave et al. kaartte dit vraagstuk aan in een paper gepubliceerd in 2003 [22]. Van alle studies gedaan naar creatine, zijn er slechts enkele langetermijn (>2 maanden). Een eerste studie die Derave et al. behandelen is die van Vandenberghe et al. [3]. Hierin werd creatine gegeven aan participanten naast een resistance exercise regime. De onderzoekers vonden een stijging van de PCr concentratie in spierweefsel, die na tien weken nog steeds in dezelfde mate aanwezig was. Echter werd er bij een daaropvolgende meting (in week 13) een daling gemeten. Vervolgens werd in week 20 nogmaals voor het laatst gemeten gedurende creatine suppletie, en hoewel de PCr concentratie in spierweefsel niet verder was gedaald (en nog steeds boven baseline was), was hij niet terug gestegen naar het eerdere niveau van de eerste tien weken. Dit was een eerste aanwijzing dat de verhoogde concentratie creatine in het spierweefsel wellicht niet vastgehouden kon worden. Een andere studie laat soortgelijke resultaten zien; bij een eerste meting na drie weken suppletie is er een stijging van TCr, echter is deze verdwenen na tien weken en is de concentratie weer gelijk aan baseline [23]. Wel de kanttekening dat de participanten hun been werd geïmmobiliseerd, hoe deze resultaten vertalen zonder dat de betreffende spier wordt lamgelegd, dan wel een sporter, is onduidelijk. Overige studies vermeld in [22] laten eenzelfde trend zien. De auteurs speculeren dat TCr weer begint te dalen na circa twee maanden.

Aan de andere kant van het spectrum is echter een studie waarbij 4 gr creatine per dag gesuppleerd werd door Parkinson patienten, en hierbij gevolgd werden voor twee jaar [24]. De resultaten lijken te suggereren dat het creatine niveau blijft stijgen voor 1 jaar lang, en daarna lichtjes daalt. Dat is al iets heel anders dan de twee maanden die Derave et al. aanstipt. Wel moet er opgemerkt worden dat we dit afleiden uit de creatinine concentratie gemeten in het serum bij deze studie, i.t.t. de directe metingen middels spierbiopten zoals in de voorgaande studies. Ogenschijnlijk is zo’n serum bepaling van creatinine een accurate indicatie van de TCr, gegeven dat creatine degradatie naar creatinine constant en direct proportioneel is aan de hoeveelheid creatine in het menselijk lichaam. Het is immers een spontaan verval en wordt niet gekatalyseerd door enzymen, noch kan er enige invloed op het verval worden uitgeoefend gezien de pH en temperatuur niet significant zal fluctueren. Toch zou dit misschien ’n reden zijn van het ’tegenstrijdige’ resultaat.

Al met al is er dus enige indicatie dat er een suppletieduur is waarna het verhoogde creatine niveau in de cellen niet gehandhaafd kan worden. Als men dus zou willen cyclen is een twee maanden ‘on’, een maand ‘off’ schema raadzaam.

Helaas gezien de onduidelijkheid waardoor deze ogenschijnlijke daling intreedt (al zijn er wat theorieën, o.a. downregulatie van de CrT), als ook de onduidelijkheid omtrent wat de verzadiging in den beginsel veroorzaakt, maakt het de kwestie ook niet makkelijker…

Conclusie

Creatine is een waardevolle toevoeging voor iedere atleet en is daarnaast ook veilig. Alle creatine varianten werken even goed, of zelfs slechter, dan de reguliere creatine monohydraat en zijn derhalve hun geld niet waard.

Een laadfase is aan te raden om z.s.m. de spieren te verzadigen met creatine. Hanteer hiervoor circa 1 week 20 gram per dag, verdeeld over 4 doseringen van 5 gr. Hierna kan overgestapt worden op een onderhoudsdosering van circa 5 gram per dag. M.b.t. het cyclen zijn er aanwijzingen dat de effectiviteit van creatine afneemt na circa 2 maanden.

Referenties

1. Wallimann, Theo, et al. “Intracellular compartmentation, structure and function of creatine kinase isoenzymes in tissues with high and fluctuating energy demands: the’phosphocreatine circuit’for cellular energy homeostasis.” Biochemical Journal 281.Pt 1 (1992): 21.
2. Persky, Adam M., Gayle A. Brazeau, and Günther Hochhaus. “Pharmacokinetics of the dietary supplement creatine.” Clinical pharmacokinetics 42.6 (2003): 557-574.
3. Vandenberghe, K., et al. “Long-term creatine intake is beneficial to muscle performance during resistance training.” Journal of Applied Physiology 83.6 (1997): 2055-2063.
4. Kreider, Richard B., et al. “Effects of creatine supplementation on body composition, strength, and sprint performance.” Medicine and Science in Sports and Exercise 30 (1998): 73-82.
5. Casey, A., et al. “Creatine ingestion favorably affects performance and muscle metabolism during maximal exercise in humans.” American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism 271.1 (1996): E31-E37.
6. Kilduff, LIAM P., et al. “Effects of creatine on isometric bench-press performance in resistance-trained humans.” Medicine and science in sports and exercise 34.7 (2002): 1176-1183.
7. Izquierdo, M. I. K. E. L., et al. “Effects of creatine supplementation on muscle power, endurance, and sprint performance.” Medicine and science in sports and exercise 34.2 (2002): 332-343.
8. Skare, O‐C., Ø. Skadberg, and A. R. Wisnes. “Creatine supplementation improves sprint performance in male sprinters.” Scandinavian journal of medicine & science in sports 11.2 (2001): 96-102.
9. Burke, Darren G., et al. “The effect of continuous low dose creatine supplementation on force, power, and total work.” International journal of sport nutrition and exercise metabolism 10.3 (2000): 235-244.
10. Maganaris, C. N., and R. J. Maughan. “Creatine supplementation enhances maximum voluntary isometric force and endurance capacity in resistance trained men.” Acta Physiologica Scandinavica 163.3 (1998): 279-287.
11. Bemben, Michael G., and Hugh S. Lamont. “Creatine supplementation and exercise performance.” Sports Medicine 35.2 (2005): 107-125.
12. Hultman, E., et al. “Muscle creatine loading in men.” Journal of Applied Physiology 81.1 (1996): 232-237.
13. Law, Yu Li Lydia, et al. “Effects of two and five days of creatine loading on muscular strength and anaerobic power in trained athletes.” The Journal of Strength & Conditioning Research 23.3 (2009): 906-914.
14. Harris, Roger C., et al. “Absorption of creatine supplied as a drink, in meat or in solid form.” Journal of sports sciences 20.2 (2002): 147-151.
15. Persky, Adam M., Gayle A. Brazeau, and Günther Hochhaus. “Pharmacokinetics of the dietary supplement creatine.” Clinical pharmacokinetics 42.6 (2003): 557-574.
16. Jagim, Andrew R., et al. “A buffered form of creatine does not promote greater changes in muscle creatine content, body composition, or training adaptations than creatine monohydrate.” Journal of the International Society of Sports Nutrition 9.1 (2012): 1-18.
17. Gufford, Brandon T., et al. “pH-Dependent Stability of Creatine Ethyl Ester: Relevance to Oral Absorption.” Journal of dietary supplements 10.3 (2013): 241-251.
18. Spillane, Mike, et al. “The effects of creatine ethyl ester supplementation combined with heavy resistance training on body composition, muscle performance, and serum and muscle creatine levels.” Journal of the International Society of Sports Nutrition 6.1 (2009): 1-14.
19. Wyss, Markus, and Rima Kaddurah-Daouk. “Creatine and creatinine metabolism.” Physiological reviews 80.3 (2000): 1107-1213.
20. Brosnan, Margaret E., et al. “New insights into creatine function and synthesis.” Advances in enzyme regulation 47.1 (2007): 252-260.
21. Williams, Melvin H., Richard B. Kreider, and J. David Branch. Creatine: The power supplement. Human Kinetics 1, 1999.
22. Derave, Wim, Bert O. Eijnde, and Peter Hespel. “Creatine supplementation in health and disease: What is the evidence for long-term efficacy?.” Guanidino Compounds in Biology and Medicine. Springer US, 2003. 49-55.
23. Hespel, Peter, et al. “Oral creatine supplementation facilitates the rehabilitation of disuse atrophy and alters the expression of muscle myogenic factors in humans.” The Journal of physiology 536.2 (2001): 625-633.
24. Bender, Andreas, et al. “Long-term creatine supplementation is safe in aged patients with Parkinson disease.” Nutrition Research 28.3 (2008): 172-178.