Creatine: is het veilig?

Aansluitend op m’n vorige artikel, behandel ik in dit artikel de eventuele bijwerkingen omtrent creatine suppletie. Immers gaan daar ook genoeg indianenverhalen over te rondte. Gelukkig is creatine zo’n beetje het meest onderzochte supplement ooit, dus is er genoeg bruikbaar materiaal uit de literatuur om dit tot in detail te belichten.

Geen zorgen verder, binnenkort verschijnen er wat interessantere artikelen dan alleen maar lappen tekst over creatine (waar het internet al vol van staat). Op de planning staat o.a. het ‘hCG (onzin)dieet’, betaïne (trimethylglycine) suppletie, beta-alanine suppletie, myostatine bespreking, wat inleidende statistiek, en voor de die-hards wil ik mTORC1 regulatie bespreken.

Nierfunctie

Gezien creatinine (en het teveel aan ingenomen creatine) wordt uitgescheiden door de nieren in de urine, is er enige zorg over nefrotoxiciteit (toxiciteit voor de nieren). Enkele case reports wakkerde het vuurtje aan [1-3]. Nodeloos om te zeggen dat case reports, zeer zeker retrospectieve zoals gerefereerd, een bewijslast van nihil hebben om duidelijke redenen. En al zeker in de context van sporters die iets suppleren (vaak gebruiken ze talloze andere dingen, afwijkende leefstijl, etc.). Maar goed, wel reden genoeg voor onderzoekers om goed onderzoek uit te voeren.

In een prospectief onderzoek bij gezonde atleten werd de nierfunctie gemeten aan de hand creatinine gemeten in het serum, in de urine en de creatinine klaring [4]. Er werd geen verschil in nierfunctie gemeten tussen de groep die creatine gesuppleerd kreeg, en de controlegroep, ook niet over een lange tijdsspanne (t/m 21 maanden). Drie andere studies kwamen tot dezelfde dezelfde resultaten [5,10,12].

Aan het UMC is ook een langetermijn studie uitgevoerd, waar o.a. de nierfunctie werd geëvalueerd (aan de hand van serum urea, en micro-albuminuria metingen in de urine) [6]. De 175 participanten werden willekeurig toegewezen aan de placebo groep, of de creatine groep. De gemiddelde tijdsduur was bijna 1 jaar, en de participanten waren een dagje ouder (gem. leeftijd van 57.7 jaar bij een standaarddeviatie van 11.1 jaar). Ook deze onderzoekers concludeerden dat creatine suppletie geen effect had op de nierfunctie.

Een andere recente studie uit 2011 evalueerde ook de nierfunctie aan de hand van micro-albuminuria metingen in de urine [15]. Ook hier werd wederom geen effect op de nierfunctie gemeten.

En zelfs in een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij type II diabeten (een risicogroep wat betreft de nierfunctie) bleek creatine suppletie geen effect te hebben op de nierfunctie [7]!

Aansluitend is er nog een leuke prospectieve case studie gepubliceerd waarbij de nierfunctie van een jongen met slechts 1 nier werd bepaald bij creatine suppletie gedurende 35 dagen [8]. Resultaat? Geen probleem!

Concluderend is er geen enkele wetenschappelijk bewijs dat creatine een negatieve impact heeft op de nierfunctie. Een conclusie in lijn met het standpunt van de International Society of Sports Nutrition [9].

Leverfunctie

Hier is eigenlijk heel weinig over te vinden, simpelweg omdat er weinig aanleiding is om hepatotoxiciteit (toxiciteit voor de lever) te verdenken, en er daarnaast ook geen meldingen van een negatieve impact op de leverfunctie bekend zijn in de literatuur. Een zeer gunstig vooruitzicht, gezien creatine al jarenlang door talloze mensen gebruikt wordt.

Er zijn echter wel enkele studies uitgevoerd waarbij ook bloedbepalingen van levermarkers (e.g. ASAT, ALAT, GGT) werden uitgevoerd.

Kamber et al. gaven tien getrainde studenten 20 gr creatine voor 5 dagen en vond hierbij geen afwijkingen van de levermarkers [11]. De drie eerder aangehaalde studies (waaronder 1 langetermijn studie) vonden evenzo geen afwijkingen van de levermarkers [4,10,12].

Concluderend is er geen enkele aanwijzing dat creatine een negatieve impact heeft op de leverfunctie en hebben het beperkte aantal onderzoeken uit de literatuur ook geen afwijkingen gemeten m.b.t. leverfunctie gedurende creatine suppletie.

Cardiotoxiciteit

In een gerandomiseerd dubbelblind experiment werden 30 jonge (gem. leeftijd 22.4 jaar bij een standaarddeviatie van 2.2 jaar) gezonde participanten willekeurig verdeeld over een placebo of creatine groep [13]. De creatine groep kreeg een laadfase van creatine (5 dagen 20 gr per dag) gesuppleerd, en de bloeddruk werd gemeten. Zowel de systolische druk (bovendruk) als de diastolische druk (onderddruk) bleven onveranderd. Eenzelfde observatie werd gedaan bij een oudere populatie door Rawson et al. [14].

Verder werd er in een retrospectieve studie onder atleten geen effect van creatine suppletie op het serum cholesterol gevonden [16].

Gualano et al. voerden een dubbelblind gerandomiseerd experiment uit waarbij 22 participanten twaalf weken lang (incl. laadfase) creatine gesuppleerd kregen, of een placebo. Daarnaast werd er driemaal per week een aerobe training uitgevoerd. Er werden geen verschillen tussen de twee groepen gevonden wat betreft het lipidenprofiel [17]. Een dubbelblind uitgevoerde studie onder 10 taekwondo beoefenaars kwam tot dezelfde bevindingen [18], als ook een ander dubbelblind uitgevoerde studie waarbij gezonde individuen creatine suppletie combineerde met een resistance exercise regime [20].

In een andere studie werd echter wel een (positief) effect op de lipiden gemeten [19]. Een significante daling in totaal cholesterol (5-6%), triglyceriden (23%) en VLDL cholesterol (22%) werd gemeten in de creatine groep. Dit verschil t.o.v. voorgaande studies kan wellicht verklaard worden doordat de participanten een totale cholesterol concentratie van >200 mg/dl hadden, i.e. een staat van hypercholesterolemie (200 mg/dl wordt gezien als de ‘cut-off’ gewenste grens). Creatine kan dus mogelijk een positief effect hebben op het lipidenprofiel bij risicogroepen zoals deze, al is meer onderzoek gewenst om deze resultaten te repliceren.

Concluderend is er geen aanleiding, noch wetenschappelijk bewijs te vinden voor enige cardiotoxiciteit. Alle studies laten geen effect zien, m.u.v. een studie onder een populatie met hypercholesterolemie die een positief effect laat zien op het lipidenprofiel.

Cytotoxiciteit

Cytotoxiciteit betreft schadelijkheid voor cellen ansich (cyto = cel). Er is geen aanleiding om aan te nemen dat creatine zelf schadelijk is voor cellen, noch is daar wetenschappelijk bewijs voor. Wel is er een vermeende metaboliet van creatine die hier verdacht voor is: formaldehyde [21]. Formaldehyde is ook een van de ‘beruchte’ metabolieten van aspartaam, en wordt gevormd vanuit methanol. Net als de paniek zaaiende studies omtrent de gevormde formaldehyde uit aspartaam, is ook deze studie bij creatine suppletie uitgevoerd bij een knaagdier (muizen) [21]. Er zit nogal een flink verschil in de metabolisatie van formaldehyde (via orale weg) tussen mensen en knaagdieren, zoals uitgebreid aan bod is gekomen in [22]. Nu is er wel het nuance verschil dat de metabolisatie van aspartaam naar formaldehyde primair plaatsvindt in de lever, en het zodoende een ander toxicologisch profiel kent dan creatine in dit opzicht, echter zijn de concentraties die ontstaan vrij klein. Wanneer we kijken naar een klinische studie van Poortmans et al. [23] zien een op het oog een flinke stijging van methylamine in de urine (methylamine wordt omgezet naar formaldehyde met als bijproduct ammoniak), echter is deze nog binnen referentie die als normaal wordt beschouwd, en dat notabene bij 21 gr creatine per dag voor 14 dagen.

Concluderend stipt de beschikbare data aan dat er een minor pathway is die bekende cytotoxische metabolieten teweeg brengt. Echter, zoals met alles binnen de toxicologie, bepaalt de dosering de schadelijkheid (zoals Paracelsus enorm lang geleden eens zei). En het lijkt er zeer sterk op dat deze metabolieten binnen de veilige marge vallen.

Maag- en darmklachten

Wat dit betreft zijn er enkele studies geweest die melding hebben gedaan van wat ‘ongemakkelijkheid’ 😉 [24,25]. Ostojic et al. onderzochten het [26]. Hun resultaten wezen uit dat er meer ongemakkelijkheid ontstaat bij hogere doseringen. Dit klinkt logisch, gezien creatine een behoorlijke osmotische druk met zich mee kan brengen, afhankelijk van de dosering. De oplossing is wat dat betreft dan ook vrij simpel: ervaar je darmklachten; spreid dan je totale hoeveelheid creatine over meerdere, kleinere, doseringen.

Waterretentie

Nu zou ik dit eigenlijk geen bijwerking willen noemen, het is mijns inziens namelijk een gewenst effect van creatine. Door een stijging in de concentratie van creatine in de cellen ontstaat er osmotische druk, waardoor er meer vocht de cellen in wordt getrokken. Gezien het overgrote merendeel (~98%) van de creatine zich in spierweefsel bevindt [27], zal dit vocht zich dus ophouden in het spierweefsel. Ondanks dat men dacht dat het zich louter intracellulair (in de cellen) zou ophouden, verdeelt het zich gelijk over de vochtcompartimenten binnen het spierweefsel [28].

De waterretentie heeft in ieder geval enkele gunstige werkingen, is wellicht een van de mechanismen waardoor creatine anabool (spieropbouwend) werkt. Het ‘opzwellen’ van cellen heeft een positief effect op de eiwitsynthese, als ook een positief effect op de proteolyse (afbraak van eiwitten; er vindt dus minder afbraak plaats) [29]. En inderdaad; creatine suppletie leidt tot een verhoogde mitotische activiteit (celdeling) van de satellietcellen van spiercellen [30].  Gezien spiercellen postmitotische cellen zijn (i.e. ze kunnen niet meer delen), hebben ze satellietcellen nodig ter ‘reparatie’ en voor het verkrijgen van meer celkernen. Onder fysiologische omstandigheden vindt er geen hyperplasie (ontstaan van nieuwe cellen) van spierweefsel plaats, dus de satellietcellen die differentiëren zullen fuseren met de bestaande spiercellen. Dit leidt tot een verhoogde concentratie van celkernen in de spiercellen, en dit heeft als voordeel dat er meer potentie is om de eiwitsynthese te stimuleren (immers is er meer DNA per volume eenheid beschikbaar voor gen expressie). Deze celkernen lijken permanent aanwezig te zijn; bij atrofie van spierweefsel daalt de absolute hoeveelheid celkernen niet. Dit is waarschijnlijk ook 1 van de fundamenten van het zogeheten ‘spiergeheugen’. Voor de fanaten die hier meer over willen weten,  dit staat bekend als de “myonuclear domain theory”.

Gezond verstand

Creatine zit, vanzelfsprekend, ook in het vlees wat wij eten. Hoewel dit bij een typisch westers dieet vrij laag zal zijn (circa 1 gr per dag uit voeding), ligt dit al een fors stuk hoger bij culturen die veel vlees eten, als ook bij atleten die de grote hoeveelheden vlees wegwerken om te voorzien in hun eiwit behoeften. Deze kunnen al snel uitkomen op >3 gr per dag. Gezien dit prima gaat, en er verder ook geen ziektebeelden bekend zijn van genetische mutaties waarbij personen een verhoogd creatine niveau in de cellen hebben (en wel andersom; ziektebeelden waarbij bijv. de biosynthese van creatine verstoord is), is het al zeer onwaarschijnlijk dat er nadelen kleven aan creatine suppletie bij de gebruikelijke (5 gr per dag) doseringen. Leg dit naast de talloze studies die gedaan zijn naar creatine, en je hebt feitelijk een van de meest veilige voedingssupplementen in handen.

Er zijn zelfs enkele voordelen van creatine suppletie bij speciale populaties, er wordt met name onderzoek gedaan voor voordeel bij cognitieve stoornissen, als ook in populaties waarbij -om wat voor reden dan ook- de spierkracht verminderd is. Echter valt dat buiten de scope van dit artikel, misschien voor een andere keer.

Referenties

1. Koshy, Kevin M., Elysia Griswold, and Eveline E. Schneeberger. “Interstitial nephritis in a patient taking creatine.” N Engl J Med 340.10 (1999): 814-5.
2. Pritchard, N., and P. Kalra. “Renal dysfunction accompanying oral creatine supplements.” The Lancet 352.9123 (1998): 233-234.
3. Acute renal failure in a young weight lifter taking multiple food supplements, including creatine monohydrate.
4. Kreider, Richard B., et al. “Long-term creatine supplementation does not significantly affect clinical markers of health in athletes.” Guanidino Compounds in Biology and Medicine. Springer US, 2003. 95-104.
5. Poortmans, Jacques R., and Marc Francaux. “Long-term oral creatine supplementation does not impair renal function in healthy athletes.” Medicine and science in sports and exercise 31 (1999): 1108-1110.
6. Groeneveld, G. J., et al. “Few adverse effects of long-term creatine supplementation in a placebo-controlled trial.” International journal of sports medicine 26.04 (2005): 307-313.
7. Gualano, Bruno, et al. “Creatine supplementation does not impair kidney function in type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.” European journal of applied physiology 111.5 (2011): 749-756.
8. Gualano, Bruno, et al. “Effect of short-term high-dose creatine supplementation on measured GFR in a young man with a single kidney.” American Journal of Kidney Diseases 55.3 (2010): e7-e9.
9. Buford, Thomas W., et al. “International Society of Sports Nutrition position stand: creatine supplementation and exercise.” Journal of the International Society of Sports Nutrition 4.6 (2007): 6.
10. Mayhew, David L., Jerry L. Mayhew, and John S. Ware. “Effects of long-term creatine supplementation on liver and kidney functions in American college football players.” International journal of sport nutrition and exercise metabolism 12.4 (2002): 453.
11. Kamber, Matthias, et al. “Creatine supplementation: part I: Performance, clinical chemistry, and muscle volume.” Medicine and science in sports and exercise 31.12 (1999): 1763-1769.
12. Robinson, Tristan M., et al. “Dietary creatine supplementation does not affect some haematological indices, or indices of muscle damage and hepatic and renal function.” British journal of sports medicine 34.4 (2000): 284-288.
13. Mihic, S. A. S. A., et al. “Acute creatine loading increases fat-free mass, but does not affect blood pressure, plasma creatinine, or CK activity in men and women.” Medicine and Science in Sports and Exercise 32.2 (2000): 291-296.
14. Persky, Adam M., and Eric S. Rawson. “Safety of creatine supplementation.” Creatine and Creatine Kinase in Health and Disease. Springer Netherlands, 2008. 275-289.
15. Candow, Darren G., et al. “Effect of different frequencies of creatine supplementation on muscle size and strength in young adults.” The Journal of Strength & Conditioning Research 25.7 (2011): 1831-1838.
16. Schilling, Brian K., et al. “Creatine supplementation and health variables: a retrospective study.” Medicine and science in sports and exercise 33.2 (2001): 183-188.
17. Gualano, Bruno, et al. “Does creatine supplementation improve the plasma lipid profile in healthy male subjects undergoing aerobic training?” Journal of the International Society of Sports Nutrition 5 (2008): 16.
18. de Oca, Rafael Manjarrez-Montes, et al. “Effects of creatine supplementation in taekwondo practitioner.” Nutrición hospitalaria: Organo oficial de la Sociedad española de nutrición parenteral y enteral 28.2 (2013): 391-399.
19. Earnest, Conrad P., A. L. Almada, and T. L. Mitchell. “High-performance capillary electrophoresis-pure creatine monohydrate reduces blood lipids in men and women.” Clinical science (London, England: 1979) 91.1 (1996): 113-118.
20. Volek, J. S., et al. “No effect of heavy resistance training and creatine supplementation on blood lipids.” International Journal of Sport Nutrition 10.2 (2000): 144-156.
21. Yu, P. H., and Y. Deng. “Potential cytotoxic effect of chronic administration of creatine, a nutrition supplement to augment athletic performance.” Medical hypotheses 54.5 (2000): 726-728.
22. Tephly, T. R. “Comments on the purported generation of formaldehyde and adduct formation from the sweetener aspartame.” Life sciences 65.13 (1999): PL157-PL160.
23. Poortmans, Jacques R., et al. “Effect of oral creatine supplementation on urinary methylamine, formaldehyde, and formate.” Medicine and science in sports and exercise 37.10 (2005): 1717.
24. Poortmans, Jacques R., and Marc Francaux. “Adverse effects of creatine supplementation.” Sports Medicine 30.3 (2000): 155-170.
25. Bender, Andreas, et al. “Long-term creatine supplementation is safe in aged patients with Parkinson disease.” Nutrition Research 28.3 (2008): 172-178.
26. Ostojic, Sergej M., and Zlatko Ahmetovic. “Gastrointestinal distress after creatine supplementation in athletes: are side effects dose dependent?.”Research in Sports Medicine 16.1 (2008): 15-22.
27. Borsook, Henry, and Jacob W. Dubnoff. “The hydrolysis of phosphocreatine and the origin of urinary creatinine.” Journal of Biological Chemistry 168.2 (1947): 493-510.
28. Powers, Michael E., et al. “Creatine supplementation increases total body water without altering fluid distribution.” Journal of athletic training 38.1 (2003): 44.
29. Lang, Florian, et al. “Functional significance of cell volume regulatory mechanisms.” Physiological reviews 78.1 (1998): 247-306.
30. Dangott, B., E. Schultz, and P. E. Mozdziak. “Dietary creatine monohydrate supplementation increases satellite cell mitotic activity during compensatory hypertrophy.” International journal of sports medicine 21.01 (2000): 13-16.