Ketonen: de nieuwe super brandstof?

Laat ik ook maar eens dezelfde ‘clickbait’-titel hanteren als de rest van de internets. Sinds het nieuws uitkwam dat een wielrennerploeg tijdens de Tour de France een ketonendrankje nuttigde en daardoor zo goed presteerde, staat het internet strak met informatie hierover.

De meeste mensen weten niet wat ketonen zijn, en vragen zich daardoor al snel af of het een vorm van doping is. Het antwoord is natuurlijk nee, het is gewoon een vorm van energie die net even anders verpakt is dan de traditionele macronutriënten zoals koolhydraten, eiwitten en vetten.

Ketonen zijn zogenaamd een superbrandstof volgens veel artikelen, omdat ze een hogere energiedichtheid hebben dan glucose. Bovendien sparen ze glycogeen (wat natuurlijk niet verwonderlijk is als je het verbruik van energie verschuift naar een ander substraat!). Dat de energiedichtheid van ketonen hoger ligt dan glucose zegt helemaal niets over hoe het de sportprestaties kan beïnvloeden. Vetzuren hebben een nog hogere energiedichtheid, toch zie ik niemand vetzuren drinken? Wat belangrijk is is de hoeveelheid energie die een bepaalde stof kan leveren per tijdseenheid, ofwel het Engelse ‘power’, dikwijls uitgedrukt in Watt (Joule per seconde [J/s]). Uiteindelijk draait het erom hoeveel energie iets kan leveren per seconde, niet hoeveel het uiteindelijk kan leveren (capaciteit).

In dit artikel wil ik daarom dat aspect even toelichten.

Wat zijn ketonen?

Een korte introductie over ketonen is op zijn plaats. Je leest er doorgaans amper over, m.u.v. de paar mensen die geobsedeerd zijn met hoog-vet-diëten. Ketonen zijn zeer vergelijkbaar met glucose en vetzuren. Het zijn gehydrateerde koolstofverbindingen die energie dragen en die jouw lichaam dan ook gebruikt om energie uit te slurpen om ATP te genereren (ATP is een energiedrager die energie levert voor tal van reacties in het lichaam en ook de energie levert voor spiercontractie). Normaal gesproken genereert je lichaam alleen ketonen tijdens periode van starvatie, dan wel extreme koolhydraatrestrictie. Wat er in beide gevallen gebeurt is dat de lever veel vetzuren voor zijn kiezen krijgt. Om hier energie uit te putten moet jouw lichaam acetyl-CoA-moleculen hieruit genereren. Dit vormt namelijk het substraat voor de citroenzuurcyclus; een boel chemische reacties die energie uit het acetyl-CoA-molecuul trekken. Acetyleenheden (bestaande uit twee C-atomen) worden afgesplitst van vetzuren middels zogehete β-oxidatie. De β-oxidatie heeft zijn naam te danken aan het feit dat het het β-C-atoom van de vetzuurketen oxideert. β is de tweede letter in het Griekse alfabet, en zodoende wordt het tweede C-atoom (geteld vanaf de functionele groep) afgesplitst; een acetyleenheid. In de vorm van acetyl-CoA kan deze vervolgens geoxideerd worden in de citroenzuurcyclus om energie te leveren. Vanaf het punt van acetyl-CoA verloopt de levering van energie hetzelfde als dat van glucose, dat ook wordt geconverteerd naar acetyl-CoA door glycolyse.

Om terug te komen op waar ketonen vandaan komen: bij extreme koolhydraatrestrictie of tijdens een periode van starvatie is er een ‘overvloed’ aan acetyl-CoA in de lever. De lever gaat deze niet allemaal benutten voor energie, maar geeft ze af aan de circulatie, zodat andere weefsels hiervan kunnen genieten. Hiertoe wordt de acetyl-CoA dus geconverteerd naar ketonen. Het lichaam genereert drie ketonen, te weten: D-hydroxy-butyraat, acetoacetaat en aceton. Deze laatste wordt slechts in kleine hoeveelheden gegenereerd en is het resultaat van spontane decarboxylatie van acetoacetaat. D-hydroxy-butyraat is de gereduceerde variant van acetoacetaat en wordt het meest gegenereerd. Voor de beeldvorming hieronder de structuurformules:

De essentie van ketonen-suppletie

Zoals ik al eerder aanstipte lees ik veel over de hogere energiedichtheid van ketonen in andere artikelen die ketonen-suppletie beschouwen. Maar hier schuilt geen voordeel in zoals ik ook al eerder zei. Een mogelijk voordeel zou moeten schuilen in de hoeveelheid energie die kan worden geleverd per tijdseenheid; deze zou meer moeten zijn dan dat van vetzuren tijdens een periode van intensieve inspanning (zoals de Tour de France). In de praktijk gaat de zuurstofbeschikbaarheid bij langdurige intensieve inspanning mogelijk een limiterende factor vormen (alsook de hoeveelheid beschikbare glucose in de cellen, gezien vetzuuroxidatie alleen circa 60% van de maximale aerobe power output kan leveren). Ketonen zouden voordeel bieden als zij meer energie leveren per molecuul zuurstof dan vetzuren. Als door ketonen-suppletie het substraatverbruik verschuift van vetzuuroxidatie naar ketonenoxidatie, dan zou er meer energie geleverd kunnen worden per tijdseenheid. Hierbij moet ook in beschouwing worden genomen dat er ogenschijnlijk ook een verschuiving plaatsvindt van glucose-oxidatie naar ketonenoxidatie; dit laatste is ‘in principe’ nadelig, omdat glucose sowieso meer energie weet te leveren per molecuul zuurstof. Doch geeft het als voordeel dat er meer glycogeen overblijft voor ‘later’, en waarschijnlijk vindt er een dermate verschuiving plaats van vetzuuroxidatie naar ketonen-oxidatie, dat het netto toch nog voordeel biedt als ketonen inderdaad meer energie leveren per molecuul zuurstof.

Welnu een korte toelichting over hoe de macronutriënten energie leveren.

Glucose kan zowel anearoob (zonder zuurstof) als aeroob (met zuurstof) energie leveren. De anaerobe levering van energie is gigantisch snel en geeft een geweldige hoeveelheid power (energie per tijdseenheid) tijdens kortdurende inspanningen. Dit proces heet de (anaerobe) glycolyse en converteert glucose tot twee moleculen pyruvaat (pyrodruivenzuur). Hierbij worden er twee moleculen ATP gegenereerd die direct energie kunnen leveren, en 2 moleculen NADH die later, met een beetje zuurstof, in de elektronentransportketen in de mitochondria energie in de vorm van ATP gaan leveren. Het pyruvaat wordt vervolgens geconverteerd (oxidatieve decarboxylatie) naar acetyl-CoA om de citroenzuurcyclus te betreden; dit geeft 1 NADH. In de citroenzuurcyclus wordt 1 molecuul GTP gegenereerd (die direct weer 1 molecuul ATP geeft), 3 moleculen NADH en 1 molecuul FADH2 per molecuul pyruvaat. Gezien er twee moleculen pyruvaat ontstaan uit 1 molecuul glucose komt dit dus neer op 2 moleculen GTP, 6 NADH en 2 FADH2. De NADH en FADH2 bevatten nu de potentiële energie van het glucose-molecuul. Deze energie wordt stukje bij beetje eruit gehaald in de elektronentransportketen. Goed beschouwd geeft 1 molecuul NADH 2.5 ATP, en 1 molecuul FADH2 1.5 ATP. Dit geeft in totaal 15 ATP voor de 6 NADH en 3 ATP voor de 2 FADH2. Ook werden er 2 moleculen GTP gegenereerd die direct twee moleculen ATP geven, wat dus resulteert in een totaal van 20 ATP. Tel hierbij de 2 NADH op die ontstaan bij de oxidatieve decarboxylatie, wat in totaal ook 5 ATP geeft en de teller staat op 25 ATP. Ook tijdens de glycolyse ontstonden twee moleculen NADH. Hiermee komt de teller op 30 ATP. En uiteindelijk nog de 2 ATP die gegenereerd worden tijdens de anaerobe glycolyse geeft een totaal van 32 ATP. Er zitten hier echter wat haken en ogen aan i.v.m. het transportsysteem naar de mitochondria van de in het cytosol-gegenereerde  NADH, alsook welk oorspronkelijk substraat (glycogeen of glucose) is gebruikt. Voor glucose als oorspronkelijk substraat wordt 30 ATP vaak beschouwd als netto-opbrengst, maar vanuit glycogeen is dit 31, en afhankelijk van het transportsysteem 32. Voor de strekking van dit artikel is het niet heel belangrijk, de essentie is dat het vanuit glycogeen meer dan 30 ATP levert.

Voor de volledige verbranding van een glucose-molecuul worden 6 zuurstofmoleculen (O2) verbruikt. Een zuurstofmolecuul levert dus 5.3 (of 5.16) ATP bij de verbranding van glucose uit glycogeen. Ook bevat glucose 6 C-atomen, waardoor het een respiratoire coëfficient (RQ) kent van 1, omdat het 6 koolstofdioxide-moleculen genereert voor de volledige verbranding en hiervoor 6 zuurstofmoleculen verbruikt. De RQ van vetzuren ligt veel lager, deze is ongeveer 0.7. Het vetzuur palmitinezuur levert ongeveer 115 ATP-moleculen. Palmitinezuur bevat 16 C-atomen, en gegeven de RQ van 0.7 kost het 22.9 moleculen zuurstof om deze volledig te verbranden. Hierdoor levert 1 molecuul zuurstof iets minder ATP, namelijk 5. Het meeste voordeel behaald uit glucoseverbranding wordt echter gehaald door de onvolledige verbranding, daar de anaerobe glycolyse veel meer energie kan leveren per tijdseenheid. Dit leidt tot de vorming van lactaat dat wordt afgevoerd naar de lever om weer glucose te vormen dat weer wordt afgegeven aan de circulatie (Cori-cyclus).

De RQ voor D-hydroxy-butyraat is 0.89 en die van acetoacetaat is 1 [1]. Acetoacetaat ondergaat in principe hetzelfde metabolisme als pyruvaat na de oxidatieve decarboxylatie. Het wordt gekoppeld aan co-enzym A, waarna het gesplitst wordt in twee moleculen acetyl-CoA en de citroenzuurcyclus in gaat en zo in totaal 20 moleculen ATP levert. Gezien volledige oxidatie van acetoacetaat vier koolstofdioxide geeft, en er vier zuurstofatomen worden gebruikt gezien de RQ van 1, levert het 5 ATP-moleculen op per molecuul zuurstof: net als vetzuuroxidatie. De situatie is echter anders voor D-hydroxy-butyraat, hetgeen ook aanwezig is in de ketonendrankjes voor suppletie. Zoals eerder vermeld is D-hydroxy-butyraat de gereduceerde variant van acetoacetaat. D-hydroxy-butyraat wordt eerst geoxideerd tot acetoacetaat en ondergaat dan dezelfde verdere metabolisatie. Deze oxidatie geeft 1 NADH, wat tevens ook netto nog 2.5 ATP geeft. In totaal dus 22.5 ATP. Gezien de RQ van 0.89 komt dit ook uit op 5 ATP per molecuul zuurstof. Dit mag niet als een verrassing komen, daar de energie eveneens uit de elektronentransportketen moet komen (die simpelweg zuurstof gebruikt). Het kent geen deel van zuivere anaerobe-verbranding zoals de glycolyse.

Nu zou je kunnen denken: dus het maakt niet uit. Het punt is dat bovenstaande calculaties berusten op enkele aannames die bovendien afrondingen bevatten. De energie die D-hydroxy-butyraat levert komt verhoudingsgewijs meer uit de energiedrager NADH dan FADH2 t.o.v. dat van vetzuuroxidatie. Als NADH stiekem toch iets meer energie levert dan de aannames waar ik me op baseer (dan wel FADH2 iets minder), dan geven ketonen een lichtelijk voordeel in termen van energielevering. Doordat de verschillen relatief klein zouden zijn als er een voordeel is, kunnen deze aannames van energielevering dit maskeren. Bovendien negeert dit overige fysiologische aanpassingen die kunnen optreden bij ketonen-suppletie. Echter wou ik vooral duidelijk maken met dit artikel dat het helemaal niet draait om de energiedichtheid van een molecuul bij sportprestaties. Hopelijk is die boodschap goed overgekomen. Alleszins ben ik skeptisch.

En die resultaten in de tour dan? Wel, de deelnemers van de Tour de France schuwen dopinggebruik niet. Als er ergens nog steeds flinke stappen worden gemaakt, is het wel doping. Het gedoe met de tour doet me een beetje denken aan de jongens in de sportschool die zeggen dat ze een nieuwe creatine gebruiken het moment dat ze anabolen gebruiken. Ze hebben hun dopingregime hoogstwaarschijnlijk nu beter op orde, en dan kun je dat publiekelijk natuurlijk makkelijk afschuiven op een supplement (ketonen).

Referenties

1. Frayn, K. N. “Calculation of substrate oxidation rates in vivo from gaseous exchange.” Journal of Applied Physiology 55.2 (1983): 628-634.