Arachidonzuur: Preview

Eind 2013 is er een studie afgerond aan de University of Tampa waarbij arachidonzuur werd gesuppleerd aan atleten. De resultaten zijn nog niet gepubliceerd en worden in juli gepresenteerd op de NSCA-conferentie in Las Vegas. De studie is gesponsord door Molecular Nutrition (in hoeverre weet ik eigenlijk niet, wellicht alleen de aanlevering van het supplement), het bedrijf die als eerste arachidonzuur op de markt bracht voor spiergroei. Aan het hoofd van Molecular Nutrition staat Bill Llewellyn, die tevens met het idee kwam dat arachidonzuur weleens een waardevol supplement kon zijn (vandaar dat hij het op de markt bracht). Bill is geen onbekende in de industrie en heeft tal van artikelen geschreven voor tijdschriften en websites en heeft daarnaast enkele boeken gepubliceerd.

Ondanks dat Bill het supplement in 2003 al introduceerde, kwam het pas op mijn radar terecht in de zomer van 2013. Ik was gevraagd door Peter Van Mol, om samen met hem en Bill aan een publicatie te werken die de literatuur omtrent arachidonzuur en spiergroei samenvat. Voor mij was het destijds een drukke periode i.v.m. het schrijven van m’n BSc thesis, en idem voor Peter Van Mol en Bill. Uiteindelijk zijn we, na een goeie start, toch gestrand met het schrijven van de review door de drukke periode. Bill heeft echter in de tussentijd niet stil gezeten en had z’n pijlen gezet op de klinische studie. En met succes. Zo liet Bill mij in een email weten:

“We nailed everything. LBM, muscle thickness, strength, power. All significantly improved.”

De studie is nog niet gepubliceerd dus zullen de resultaten van deze studie nog niet behandeld worden, dat is voer voor later. In dit artikel zal ik echter alvast de fundamenten uitleggen waarop arachidonzuur suppletie is gebaseerd, en wat het zo’n beetje is.

Arachidonzuur: een introductie

Arachidonzuur is een meervoudig onverzadigd vetzuur behorend tot de omega-6 vetzuren. Het kan in het lichaam gesynthetiseerd worden uit linolzuur (LA, van het Engelse Linoleic Acid), in drie stappen. Eerst wordt er een cis-geconfigureerde dubbele binding geïntroduceerd aan het zesde C-atoom (geteld vanaf de carboxygroep). Een cis dubbele binding betekent dat de twee C-atomen zich aan ‘dezelfde zijde’ bevinden van de dubbele binding, i.t.t. een trans dubbele binding. Vergelijkbaar met hoe je linkerarm en linkerbeen (de twee C-atomen) zich aan dezelfde zijde van je torso (dubbele binding) bevinden. I.t.t. bijv. je linkerbeen en je rechterarm. (Ik kwam deze analogie tegen in een boek van Glen Lawrence.) Zo’n cis configuratie zorgt voor een flinke ‘buiging’ in een vetzuur, en een trans configuratie slechts voor een kleine ‘knik’, wat deze laatste meer weg laat hebben van verzadigde vetzuren qua ruimtelijke structuur.

Nadat de dubbele binding is toegevoegd door delta-6-desaturase, wat gamma-linoleenzuur (GLA, van het Engelse Gamma-Linolenic Acid) genereert, wordt het vetzuur langer gemaakt (elongatie). Er worden twee C-atomen toegevoegd voor de zojuist toegevoegde dubbele binding (wederom bekeken vanuit het carboxyl uiteinde). Deze stap bestaat eigenlijk uit meerdere stappen, en genereert dihomo-gamma-linoleenzuur (DGLA, van het Engelse Dihomo-Gamma-Linolenic Acid). Vervolgens vindt de laatste stap plaats om arachidonzuur te produceren, namelijk introductie van een dubbele binding (desaturatie) aan het vijfde C-atoom (geteld vanaf de carboxygroep) door delta-5-desaturase.

Geschat wordt dat circa 0,3% tot 0,6% van LA uit de voeding wordt geconverteerd naar arachidonzuur, waarbij de conversie hoger ligt wanneer het verspreid is over de dag [2]. Een uiterst lage conversie dus. Ook lijkt inname van LA nagenoeg geen effect te hebben op de arachidonzuur concentratie in fosfolipiden aanwezig in het bloed, noch op de concentratie in de fosfolipiden in de celmembranen van erytrocyten (rode bloedcellen) [3]. GLA en arachidonzuur suppletie zijn daarin echter wel effectief [3]. Blijkbaar wordt er al snel een treshold bereikt van LA inname waarboven je lichaam niet nog meer arachidonzuur gaat synthetiseren.

We kunnen dus de concentratie arachidonzuur in weefsels verhogen door suppletie met arachidonzuur zelf. Maar wat is daar nu het praktisch nut van? Het wil dus dat arachidonzuur niet zomaar een vetzuur is, maar eentje die de precursor is van tal van biologisch actieve moleculen: eicosanoïden. Deze moleculen bevatten allen 20 C-atomen, en daar komt de naam vandaan (eikosi is Grieks voor twintig). Tot de eicosanoïden behoren prostaglandines, prostacyclines, thromboxanes, lipoxines en leukotrienes. Arachidonzuur bevindt zich in de celmembranen opgeslagen als de C2 ester van fosfatidylinositol (ik verzin al deze namen echt niet). Het arachidonzuur wordt vrijgemaakt uit de fosfolipiden door het enzym fosfolipase A2 (PLA2). In het kader van spierhypertrofie zijn met name de prostaglandines interessant en in het specifiek PGE en PGF2alfa. Deze worden gesynthetiseerd door COX enzymen.

Moleculaire Mechanismen

Het gaat even duren voordat ik to the point kom met wat de onderstaande lap tekst te maken heeft met arachidonzuur suppletie, maar ik beloof je dat het uiteindelijk duidelijk wordt 🙂 Je komt immers op deze blog om het allemaal tot in de puntjes te weten te komen.

Bij spierhypertrofie ten gevolge van krachttraining worden mechanische prikkels (het flexen van je biceps bijv. met een dumbbell in je hand) naar chemische signalen in de cellen vertaald: mechanotransductie. Met name de zogehete Z-disk eiwitten lijken hier zeer belangrijk in [4]. Deze eiwitten komen vrij bij krachttraining en brengen de intracellulaire reactie op gang.

Een belangrijk eiwit die hierbij betrokken is die ik zou willen uitlichten is het eiwit Serum Response Factor (SRF). SRF is een transcriptiefactor die betrokken is bij de transcriptie van tal van genen die een rol spelen bij spierhypertrofie en -functie [5]. Een elegante studie van Guerci et al. gepubliceerd in de prestigieuze journal Cell Metabolism belicht hoe SRF spierhypertrofie mogelijk reguleert [6]. Door deletie van SRF in de spiercellen, maar niet in de satellietcellen, achterhalen ze dat SRF indirect een paracriene rol speelt m.b.t. satelliet cel proliferatie en fusie. Bij de muizen met SRF deletie zien ze dat er geen spiergroei plaatsvindt bij spierbelasting, die wel plaatsvindt bij de controle groep. Wat ze vinden is dat 1) proliferatie van de satelliet cellen geremd is bij SRF deletie, en 2) dat de fusie geremd is. Daarnaast vinden ze dat SRF niet benodigd is voor spierhypertrofie via de IGF-1/Akt pathway en daarna richten ze hun pijlen op twee interleukines, namelijk IL-4 en IL-6, waarvan bekend is dat zij een rol spelen bij satellietcel proliferatie en fusie. Wanneer zij IL-6 in het model tot expressie brengen zien zij dat dit de proliferatie van de satellietcellen herstelt, echter blijft de spiergroei achter. Wanneer zij echter IL-4 in het model tot expressie brengen zien zij dat de fusie herstelt, maar niet de proliferatie, echter wordt de spiergroei ook hersteld. Blijkbaar is de fusie de limiterende factor.

Vervolgens zochten de auteurs uit hoe SRF IL-4 expressie reguleerde: een directe regulatie sloten ze uit. Ze richten hun pijlen op COX2, en vonden dat er een SRF responding regio aanwezig was in de COX2 promoter en dat SRF inderdaad COX2 expressie reguleerde. Vervolgens vonden ze ook dat overexpressie van COX2 zorgde voor een stijging van IL-4 en vice versa. De auteurs leggen vervolgens de link tussen COX2 en IL-4 expressie met NFATc2 (een transcriptie factor die IL-4 reguleert), die op zijn beurt weer wordt gereguleerd door PGF2alfa (COX gecatalyseerd arachidonzuur metaboliet). PGF2alfa lijkt dus een belangrijke rol te spelen bij spierhypertrofie door diens rol in satellietcel fusie.

Een ander mechanisme waarmee PGF2alfa spierhypertrofie in de hand werkt is via de PI3K/ERK/mTOR pathway [7]. De onderzoekers wisten te bevestigen dat het effect gemedieerd werd door activatie van de FP receptor, waar PGF2alfa een ligand voor is. Een andere COX metaboliet echter, namelijk PGE2, is katabool en upreguleert IL-6 en MuRF-1 [8]. Met IL-6 hebben we al eerder kennis mogen maken. Namelijk als paracriene factor die proliferatie van de satellietcellen stimuleert. En daarnaast is het zelfs een essentiele factor voor satellietcel gemedieerde spierhypertrofie [9]. Vrij goed klinkt dat toch? Ware het niet dat de resultaten van Guerci et al. [6] ons vertellen dat een 50% actief proliferende populatie (zoals bij de deletie bij SRF) al voldoende is om dit geen remmende factor te laten zijn onder fysiologische omstandigheden, en de andere kant van IL-6 is dat het direct katabool is voor myocyten zelf en een belangrijke factor is bij spieratrofie [8, 10]. Ook de andere factor die PGE2 upreguleert, namelijk MuRF-1 (een ubiquitine ligase), lijkt een zeer belangrijke rol bij spieratrofie te spelen [11, 12].

Dus willen wij meer of minder PGE2? Minder! En meer van die ander: PGF2alfa. Helaas is dat een utopie, maar een hogere ratio ten gunste van PGF2alfa is wel mogelijk. En gezien de resultaten bij in vitro onderzoek [13], en het opkomende klinische onderzoek van Tampa University, lijkt dat het geval. Nu nog afwachten tot ze iets vinden wat direct inwerkt op die ratio PGF2alfa : PGE2, dan wel iets wat agonistisch werkt op de FP receptor of antagonistisch op de PGE2 receptor (EP 1-4) selectief in spierweefsel…

Conclusie

Bill heeft me vorig jaar al enthousiast gemaakt over arachidonzuur toen hij me richting de literatuur wees, en met het oog op de klinische studie die binnenkort gepresenteerd wordt des te meer. Een supplement dat VVM weet te bevorderen, en dat zonder dat er ook maar een deel te wijten is aan vocht (e.g. creatine, beta-alanine, betaine), daar heb ik wel oren naar. Wordt vervolgd.

Wil je meer weten over voedingssupplementen? Bekijk dan mijn boek over voedingssupplementen.

Referenties

1. Lawrence, Glen. The fats of life: essential fatty acids in health and disease. Rutgers University Press, 2010.
2. Demmelmair, H., et al. “Comparison of bolus versus fractionated oral applications of [13C]-linoleic acid in humans.” European journal of clinical investigation 29.7 (1999): 603-609.
3. Rett, Brian S., and Jay Whelan. “Increasing dietary linoleic acid does not increase tissue arachidonic acid content in adults consuming Western-type diets: a systematic review.” Nutrition & Metabolism 8.1 (2011).
4. Knöll, Ralph, and Byambajav Buyandelger. “The sarcomeric Z-disc and Z-discopathies.” BioMed Research International 2011 (2011).
5. Lamon, Séverine, Marita A. Wallace, and Aaron P. Russell. “The STARS signaling pathway: a key regulator of skeletal muscle function.” Pflügers Archiv-European Journal of Physiology (2014): 1-13.
6. Guerci, Aline, et al. “Srf-dependent paracrine signals produced by myofibers control satellite cell-mediated skeletal muscle hypertrophy.” Cell metabolism 15.1 (2012): 25-37.
7. Markworth, James F., and David Cameron-Smith. “Prostaglandin F2α stimulates PI3K/ERK/mTOR signaling and skeletal myotube hypertrophy.” American Journal of Physiology-Cell Physiology 300.3 (2011): C671-C682.
8. Trappe, Todd A., et al. “Prostaglandin and myokine involvement in the cyclooxygenase-inhibiting drug enhancement of skeletal muscle adaptations to resistance exercise in older adults.” American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 304.3 (2013): R198-R205.
9. Serrano, Antonio L., et al. “Interleukin-6 is an essential regulator of satellite cell-mediated skeletal muscle hypertrophy.” Cell metabolism 7.1 (2008): 33-44.
10. Haddad, Fadia, et al. “IL-6-induced skeletal muscle atrophy.” Journal of Applied Physiology 98.3 (2005): 911-917.
11. Palma, Luigi de, et al. “Ubiquitin ligases MuRF1 and MAFbx in human skeletal muscle atrophy.” Joint Bone Spine 75.1 (2008): 53-57.
12. Gumucio, Jonathan P., and Christopher L. Mendias. “Atrogin-1, MuRF-1, and sarcopenia.” Endocrine 43.1 (2013): 12-21.
13. Markworth, James F., and David Cameron-Smith. “Arachidonic acid supplementation enhances in vitro skeletal muscle cell growth via a COX-2-dependent pathway.” American Journal of Physiology-Cell Physiology 304.1 (2013): C56-C67.